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Che cos’è l’emofilia?

L'emofilia è un'alterazione della coagulazione del sangue di origine genetica. Il termine "emofilia" deriva dal greco e significa "tendenza al sanguinamento". Il quadro clinico della malattia è infatti caratterizzato dall'alterata capacità del sangue di coagulare correttamente. Tutte le forme ereditarie dell'emofilia sono dovute alla mancata formazione completa, a causa di alterazioni genetiche, dei fattori necessari per la coagulazione. Di conseguenza, il sangue coagula solo molto lentamente oppure non coagula affatto.

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Coagulazione – ecco come funziona

Quando ci si ferisce, nel sangue comincia il processo di coagulazione, di solito immediatamente. La fase iniziale messa in atto dall’organismo è l’emostasi: il vaso sanguigno collegato alla lesione si restringe per ridurre l’afflusso di sangue alla ferita. Contemporaneamente, le cellule del sangue chiamate piastrine aderiscono alla ferita, incollandosi tra loro e garantendo in tal modo la cicatrizzazione.

Questa prima chiusura della ferita è ancora instabile e deve essere rinforzata dalla formazione di fili di fibrina. Per l’attivazione di questo processo di rinforzo è necessario che si inneschi innanzi tutto la cosiddetta cascata della coagulazione, una reazione a catena che comporta l’attivazione reciproca dei fattori della coagulazione, elementi costitutivi del plasma sanguigno. Questa reazione funziona tuttavia solo in una determinata sequenza: ciascun fattore può essere attivato unicamente da quello precedente. Se un fattore manca oppure è presente in quantità insufficiente, come ad esempio il fattore VIII (8) nell’emofilia A, il fattore successivo non viene attivato. Ciò comporta l’interruzione della cascata della coagulazione in questo punto e, di conseguenza, la mancata chiusura della ferita da parte della fibrina e il mancato arresto del sanguinamento.

Il video che segue fornisce una spiegazione chiara della cascata della coagulazione:

Emofilia e altre forme di alterazione della coagulazione del sangue

In base ai fattori della coagulazione alterati, si distinguono varie forme di emofilia:

  • Emofilia A: L’emofilia A è caratterizzata da una marcata riduzione o completa carenza di attività del fattore della coagulazione VIII. In tutto il mondo, circa 320.000 persone soffrono di emofilia A.
  • Emofilia B: L’emofilia B è dovuta alla produzione molto limitata o alla mancata produzione del fattore della coagulazione IX. Questa forma di alterazione della coagulazione del sangue è più rara rispetto all’emofilia A. In tutto il mondo ne sono colpite circa 30.000 persone.
Diagramma relativo alla frequenza dell'emofilia A e B, distribuzione nell'emofilia negli uomini e nelle donne

Frequenza dell’emofilia

L’emofilia A colpisce una percentuale di persone molto maggiore rispetto all’emofilia B. In entrambi i casi, l’alterazione della coagulazione del sangue interessa prevalentemente pazienti di sesso maschile.

Esistono anche altre forme di alterazione della coagulazione, che non rientrano tra le classiche malattie emofiliche:

  • Malattia di Von Willebrand (VWD): questa è l’alterazione della coagulazione più frequente e interessa tanto gli uomini quanto le donne. La malattia è caratterizzata dalla mancanza o dal deficit di una proteina di coagulazione, chiamata fattore di Von Willebrand, la cui regolare funzione consiste nel creare una sorta di ponte tra la parte lesa del corpo e le piastrine, arrestando così il sanguinamento.
  • La carenza di altri fattori della coagulazione è molto rara. Meno di una persona su 300.000-1.000.000 è interessata da ciascuna di queste malattie rare. I fattori potenzialmente coinvolti sono:
    • Fattore I: carenza di fibrina
    • Fattore II: carenza di protrombina
    • Fattore V: paraemofilia
    • Fattore VII: malattia di Alexander
    • Fattore X: carenza del fattore di Stuart Power
    • Fattore XI: emofilia C
    • Fattore XII: carenza del fattore di Hagemann
    • Fattore XIII: carenza del fattore stabilizzante la fibrina

Grado di gravità dell'emofilia A

Il grado di gravità dell’emofilia viene classificato in base alla riduzione dell’attività del fattore interessato rispetto ai valori normali in una persona sana. Si assume come valore di riferimento l’attività del fattore VIII in una persona sana: si ipotizza che tale attività sia idealmente pari al 100% e si calcola poi in percentuale l’attività residua dei fattori della coagulazione dei pazienti emofilici. Minore è l’attività residua, maggiore è il tempo che il sangue impiega per coagulare e tanto più marcati sono i sintomi.

GRADO DI GRAVITÀ DELL’EMOFILIA ATTIVITÀ RESIDUA DEL FATTORE DELLA COAGULAZIONE SINTOMI
Attività normale 50 – 100 % Nessuno
Emofilia lieve 5 – 15 % Tendenza alla formazione di ematomi leggermente aumentata
Emofilia moderata 1 – 5 % Ematomi importanti dopo lesioni lievi
Emofilia severa Meno dell’1% Sanguinamenti spontanei

 

Trasmissione ereditaria dell’emofilia congenita

Schema di trasmissione ereditaria dell'emofilia, uomo emofilico
 Schema di eredità dall'emofilia, portatrice di emofilia femminile
Trasmissione ereditaria dell'emofilia, uomo emofilico e donna portatrice dell'emofilia

L’emofilia è una malattia ereditaria, pertanto è possibile calcolare la probabilità di ammalarsi dei figli di genitori emofilici. A tale scopo è importante sapere che tutte le informazioni genetiche importanti trasmesse dai genitori ai propri figli sono scritte su 46 cromosomi. 22 cromosomi  sono doppi e disposti in coppie, mentre i restanti due, il cromosoma X e il cromosoma Y, sono i cromosomi sessuali. Le donne possiedono due diversi cromosomi X, mentre gli uomini un cromosoma X e un cromosoma Y. Le informazioni riguardanti la formazione dei  fattori della coagulazione sono contenute nel cromosoma X. Se queste informazioni sono alterate, manca all’organismo il “piano di produzione” dei fattori e, di conseguenza, si sviluppa l’emofilia; questa condizione interessa per lo meno gli uomini, che possiedono un solo cromosoma X. Nelle donne, queste informazioni sono presenti infatti anche sul secondo cromosoma X non modificato. Ciò consente di compensare l’errore presente sul primo cromosoma. È per questo motivo che nelle donne non si verificano quasi mai casi di emofilia. Le donne possono essere comunque portatrici della malattia e trasmettere il patrimonio genetico modificato ai loro figli. Esiste tuttavia anche la possibilità che il patrimonio genetico dei genitori non sia modificato e che l’alterazione interessata si verifichi spontaneamente nei geni del bambino. Circa un terzo delle malattie emofiliche è dovuto ad una modifica spontanea del patrimonio genetico.

Organizzazione dei pazienti

Indipendentemente dal fatto che lei abbia convissuto per molto tempo con una malattia emorragica, che abbia un parente o un bambino con emofilia, connettersi e scambiare idee con gli altri è positivo e responsabilizzante. Le organizzazioni ed i gruppi di auto-aiuto offrono l'opportunità di socializzare facilmente con altre persone affette da emofilia oppure di informarsi sull' emofilia. L‘ associazione svizzera di emofilia (SHG) è un'organizzazione di pazienti per persone con disturbi emorragici. La SHG si impegna per le persone affette e le loro famiglie. 

Storia dell'emofilia

I primi casi registrati di emofilia risalgono già al II secolo a.C. L’emofilia è nota anche come la “malattia dei reali”, poiché numerosi casi di emofilia si verificarono proprio nelle case reali europee. La regina inglese Vittoria trasmise il “gene dell’emofilia” al figlio e a due figlie. Il figlio, il principe Leopoldo, morì a causa dell’emofilia all’età di 31 anni in seguito a una lesione alla testa. Le figlie trasmisero a loro volta il gene ai figli, quindi la malattia si diffuse anche in altre case reali. Anche uno dei pronipoti di Vittoria, che era al contempo figlio dello zar Nicola II di Russia, si ammalò di emofilia. Per tutta la vita fu quindi protetto da una guardia del corpo per evitare che si ferisse.

Storia delle terapie

Fino a circa 100 fa non esistevano ancora opzioni terapeutiche per le persone emofiliche, che erano quindi soggette complicazioni acute a livello articolare e, in numerosi casi, morivano a causa della malattia già nell’infanzia. Tuttavia, i progressi compiuti dalla ricerca hanno fatto progredire anche il trattamento dell’emofilia.

Alla fine del XIX secolo, i ricercatori scoprirono che l’emofilia è causata dall’alterazione della capacità coagulativa del sangue. Già all’inizio del XX secolo era noto che la tendenza al sanguinamento è dovuta alla mancanza di un cosiddetto « fattore antiemofilico». Alla fine degli anni ’50 del Novecento questo fattore venne rinominato fattore VIII. I ricercatori avevano precedentemente scoperto che esistono due forme di emofilia, caratterizzate dalla mancanza di diversi fattori della coagulazione : nell’emofilia A manca il fattore VIII, mentre nell’emofilia B il fattore IX. Sulla base di queste conoscenze, i casi di sanguinamento acuto dovuto all’emofilia venivano trattati con una miscela di proteine derivate dal plasma sanguigno umano, chiamata frazione di Cohn. Alcuni anni più tardi, i ricercatori si imbatterono in un’altra scoperta, secondo cui era possibile attuare il trattamento non solo quando erano già presenti dei sanguinamenti: la regolare somministrazione del fattore consentiva infatti di prevenirne la formazione. Una nuova metodologia permise infine di produrre un concentrato del fattore ottenuto da plasma sanguigno umano, che è stato la base del primo medicamento contenente il fattore VIII. Anche questo medicamento contenente il fattore della coagulazione poté essere impiegato a scopo preventivo. Cinque anni più tardi si affermò il principio dell’autoinfusione: gli emofilici non dovevano più recarsi in ospedale per la somministrazione del medicamento e potevano somministrarsi autonomamente il medicamento a casa.

Tuttavia, alla fine degli anni ’80 del Novecento divenne chiaro che erano necessarie ulteriori ricerche per il trattamento dell’emofilia. I preparati contenenti fattori della coagulazione prodotti da plasma sanguigno umano potevano anche trasmettere agenti patogeni. Numerosi pazienti emofilici contrassero l’infezione da epatite B e C e da HIV a causa del medicamento contenente il fattore della coagulazione. Da allora, per aumentare la sicurezza del trattamento si inattivano termicamente gli agenti patogeni. Inoltre, si utilizza una procedura di purificazione più accurata dei preparati plasmatici e si impiegano metodi sensibili per l’identificazione dei virus.

Scoperta del gene codificante per il fattore VIII

Il gene, umano responsabile della formazione del fattore VIII fu scoperto dai ricercatori di genetica nel 1984. Ciò permise lo sviluppo dei cosiddetti preparati contenenti fattori della coagulazione ricombinanti. Questi preparati non vengono prodotti da sangue umano, ma con biotecnologie, utilizzando colture cellulari.

Nel 1987, negli Stati Uniti venne utilizzato per la prima volta il fattore VIII ricombinante nei pazienti emofilici. I nuovi prodotti contenenti fattori della coagulazione richiedevano tuttavia l’aggiunta di proteine derivate da plasma umano o animale come agenti stabilizzanti.

Dal 2004 sono disponibili in Svizzera preparati a base di fattore VIII, prodotti completamente senza proteine di origine umana o animale.

Nel primo decennio del Duemila si è riusciti a prolungare l’emivita dei preparati a base di fattore VIII e fattore IX. In questo modo la protezione contro i sanguinamenti agisce più a lungo e, di conseguenza, sono necessarie iniezioni meno frequenti.

Trattamento profilattico con anticorpi

Dal 2019 è disponibile un preparato sottocutaneo per il trattamento profilattico dell’emofilia A grave. Un anticorpo bispecifico, prodotto con biotecnologie, assume nel corpo la funzione del fattore VIII mancante o carente e accelera la coagulazione del sangue. Il preparato viene iniettato direttamente sotto la pelle (iniezione sottocutanea).

Terapia genica: terapia del futuro?

La speranza è riposta anche nella terapia genica. I virus inattivati trasportano nel fegato un gene intatto del fattore VIII (emofilia A) o del fattore IX (emofilia B). Dopodiché, il fegato ritorna a produrre autonomamente fattori della coagulazione funzionanti. In tutto il mondo sono in corso studi per dimostrare l’efficacia della terapia genica, attualmente non ancora approvata in Svizzera.

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